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癌症的免疫療法---胸腺素的臨床應用

文/ 趙榮杰 台中市 傑出診所

前 言

胸腺 (thymus) 位於胸骨之下，是人體重要的免疫器官，尤其對T淋巴細胞為主的細胞免疫系統，更是影響甚鉅！胸腺上皮細胞分泌多種細胞激素 (cytokines) 及胸腺荷爾蒙 (thymic hormones)，協同調節T淋巴細胞的分化與發育。胸腺會隨著年齡的增加而漸漸地萎縮，身體的免疫功能因而下降，老化疾病與癌症發生率則逐漸昇高。

在動物實驗中，切除胸腺的幼鼠因免疫失調，抵抗力衰退及無法正常生長，最終導致死亡(1)。如果及時給予外來的胸腺組織或胸腺素 (thymosin)，幼鼠將因免疫功能重新回復而存活下來(2)。臨床上，罹患重度免疫缺陷DiGeorge syndrome的小孩，注射胸腺素後，病人竟奇蹟似地恢復T淋巴細胞的數量，體重增加，嚴重感染痊癒(3)。自此，開啟了臨床醫師使用胸腺素這些生物反應調節劑來治療免疫功能缺損的病人。

胸腺素

胸腺素是萃取自牛隻胸腺中的免疫活化物質，至今已有許多科學家投入研究其中有效的成份及相關臨床應用，相繼也有很多歐美藥廠開發出對人體健康及疾病有益的製劑。1975年Goldstein等研發出高度活化的牛隻胸腺萃取物，第5片斷胸腺素 (thymosin fraction- 5)，是一科學量化的胸腺素製劑，並廣為臨床研究使用(4)。第5片斷胸腺素包含了40種以上的胜肽，分子量介於1,000 ~ 15,000Da。其中2種活化物質，胸腺素alpha 1及胸腺素beta 4，是目前研究最多且已被合成製造使用的胸腺素。

胸腺素的主要的作用機轉包括增加細胞激素 (例如IL-2) 的製造，增進T細胞的生長、熟成及活化，提升殺手細胞對抗癌細胞的功能，以及增強癌細胞表面抗

原(MHC Class I)，以便免疫細胞易於偵測及攻擊(5)。

胸腺素與癌症

早在1978年，胸腺素就被用來與化學治療合併治療小細胞肺癌病人，結果發現病人的存活率增加了(6)。肺癌是全世界死亡率最高的癌症。大部分肺癌病

人被診斷出來時已是晚期，無法用手術切除治療，因此常須接受放射治療或合併化學治療，但治療結果卻是令人沮喪的。這些晚期肺癌病人常合併免疫細胞功

能降低，因此如果加入可增強免疫功能的治療，應該可以有效控制癌症。因此，1985年Shulof等在美國國家癌症中心贊助下進行了一項雙盲隨機臨床研究，將罹患非小細胞肺癌的病人在接受放射治療後分成有否使用胸腺素治療等兩組，研究顯示使用胸腺素治療的病人其癌症復發機會降低，存活率則明顯增加(7)。他們進一步發現，放射治療後，所有病人的T細胞數目與功能明顯減少，在注射胸腺素後，細胞免疫功能漸漸恢復正常。這些研究結果顯示，胸腺素增進免疫功能是提高肺癌存活率的可能的原因。

緊接著，1993年Moody等更研究發現人體非小細胞肺癌細胞表面帶有胸腺素接受體(receptors)，而胸腺素可與此接受體結合並直接抑制癌細胞的生長(8)。因此，胸腺素可能是一有效的肺癌治劑。此外，胸腺素也會協同其它細胞激素，IL-2和INF-alpha，來增強活化免疫功能(9)。

因此胸腺素和IL-2 (或INF-alpha) 的免疫合併療法逐漸受到重視：

治療劑量的IL-2 (或INF-alpha) 因為副作用大，所以合併無副作用的胸腺素以協同強化 (synergize) 低劑量IL-2 (或INF-alpha)，來達到提升免疫功能的機制(10)。

Garaci等主張的免疫化學療法即是這個概念的延伸：

非小細胞肺癌的病人先接受化學治療縮小腫瘤，緊接著使用免疫療法來恢復因化學治療所引起的免疫細胞抑制；而免疫療法亦可增強癌細胞表面抗原，更有利於恢復功能的免疫細胞(NK, CD4, CD8) 進行有效殲滅癌細胞(11-12)。他们的結果顯示，免疫化學療法比單獨化學治療，癌症控制的比例較高，而造成的毒性很少。

結 語

過去近30年來，全球已超過22個控制型的臨床研究 (phase II-III) 及1600名癌症病人接受胸腺素合併療法，其中包括肺癌，乳癌(13)， 大腸直腸癌(14)，淋巴癌(15)，頭頸部上皮細胞癌(16)，黑色素癌(17)等癌症，所有的結論均證實胸腺素治療可提昇因化學治療或放射治療造成的免疫功能抑制，有效降低感染率，改善病人治療後的生活品質。對於預防性的癌症轉移也有相當成效，其中8個研究結果顯示病人的存活時間延長。

美國國家癌症中心的Moody最近發表肺癌及乳癌的動物研究指出，胸腺素可直接抑制癌細胞生長，他同時建議，對於肺癌高危險群 (吸菸者) 或乳癌高危險群 (癌症抑制基因突變) 患者，接受胸腺素治療或可防癌於未然(18)。

參考文獻

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2.Asanuma Y, Goldstein AL, White A : Reduction in the i n c i d e n c e o f wa s t i n g d i s e a s e i n n e o n a t a l l y thymectomized CBA/W mice by the injection of thymosin. Endocrinology 1970; 86: 600-610.

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5.Goldstein AL, Badamchian M : Thymosins : chemistry and biological properties in health and disease. Expert Opinion Biol Ther 2004; 4: 559-573.

6.Cohen MH, Chretien PB, Ihde DC, et al.: Thymosin fraction 5 and intensive combination chemotherapy

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7.Shulof RS, Lloyd MJ, Cleary PA, et al.: A randomized trial to evaluate the immunorestorative properties of synthetic thymosin alpha1 in patients with lung cancer. J Biol Response Modifiers 1985; 4: 147-158.

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11.Garaci E, Lopez M, Bonsignore G, et al.: Sequential chemoimmunotherapy for advanced non-small cell lung cancer using cisplatin, etoposide, thymosin-alpha 1 and interferon-alpha 2a. Eur J Cancer 1995; 31A: 2403-2405.

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16.Hadden JW: Immunodeficiency and cancer: prospects for cor rect ion. Int Immunopharmacol 2003; 3: 1061-1071.

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18.Moody TW: Thymosin alpha 1 as a chemopreventive agent in lung and breast cancer. Ann NY Acad  ci 2007 Jun 13 (Epub ahead of print).

資料轉載自：http://www.tma.tw/ltk/97510308.pdf